Особенности иммунопатогенеза у больных с демодекозным блефароконъюнктивитом. Сообщение II. Некоторые факторы клеточного иммунитета: субпопуляции cd+ лимфоцитов в клетках эпителия конъ

     Иммунологическая система человека исторически разделена на две части: систему гуморального и систему клеточного иммунитета. Соответственно существует два вида иммунного ответа – клеточный и гуморальный.


В предыдущем сообщении были рассмотрены такие факторы гуморального иммунитета, как иммуноглобулины плазмы крови и интерлейкины – важные медиаторы для взаимодействия обеих систем иммунитета. Показано, что при демодекозном блефароконъюнктивите (ДБЛК) и при его сочетаниях с поражениями переднего отрезка глаза отмечается разнонаправленный характер изменений показателей в слезной жидкости и свидетельствует о дисбалансе факторов гуморального иммунитета, который в конечном итоге приводит к снижению иммунитета.

Для выполнения специализированных функций в иммунном ответе макроорганизм привлекает многие виды клеток различного происхождения. Все они обладают антигенной специфичностью, т.к. несут на своей поверхности те или иные антигены. Они обозначаются индексом "CD" и называются "CD-маркёрами" ( от англ. Cluster Differentiation"). Центральная роль всегда принадлежит лейкоцитам. Все они несут поверхностный антиген "CD-45".
 На рисунке 1 представлена в упрощенном виде схема клеточного иммунитета, в котором задействованы главнейшие, кооперативно связанные между собой Т- и В-лимфоциты. 

В-лимфоциты   — функциональный тип лимфоцитов, которые находятся в кооперации с Т-лимфоцитами и которые стимулируются Т-клетками; они несут маркеры CD19+ и CD20+ и часть из них трансформируется в плазматические клетки, способные к продукции антител. Но эта функция относится уже к системе гуморального иммунитета и дальше рассматриваться не будет.    

Т-лимфоциты продуцируются из стволовых клеток костного мозга, которые мигрируя в тимус, превращаются в следующие три разновидности клеток:

Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-цитотоксические клетки. Все они могут быть выявлены как в общем токе крови, так и в препаратах при соскобах (в эпителии слизистой конъюнктивы).
Т-хелперы это Т-лимфоциты-помощники, главной функцией которых является усиление адаптивного иммунного ответа. Через систему цитокинов они активируют функцию Т-киллеров - "убийц" и макрофагов. Эти клетки в свою очередь ингибируют внутриклеточные вирусы, подавляют рост опухолевых клеток, способствуют уничтожению паразитов. Совместно с другими факторами клеточного иммунитета могут способствовать даже уничтожению паразитов внутри кишечника (гельминты).  Кроме того, они совместно с нейтрофилами активно участвуют в процессах фагоцитоза, уничтожая внеклеточные патогены.

Выделяют несколько подтипов Т-хелперов:
Т-хелперы 0 (Th0) — «наивные», недифференцированные Т-хелперы;
Т-хелперы 1 (Th1) — преимущественно способствуют развитию клеточного иммунного ответа, активируя макрофаги; основной выделяемый цитокин —интерферон-гамма;
Т-хелперы 2 (Th2) — участвуют в противопаразитарном иммунитете и аллергических реакциях; продуцируют  интерлейкины 4, 5 и 13; согласно современным представлениям они располагаются в тканях, а не в герминативных центрах лимфоузлов.
Т-хелперы 3 (современное обозначение - Т-reg, Т-регуляторы) — экспрессируют на поверхности молекулы CD25 и экспрессируют транскрипционный фактор Foxp3, секретируют интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста-beta (TGF-beta) и подавляют иммунный ответ.
Т-хелперы (Th17) - подтип Т-хелперов, который в больших количествах продуцирует провоспалительный цитокин — IL-17. Показана роль Th17-клеток в развитии аутоиммунной патологии.

В системе клеточного иммунитета задействованы также другие типы клеток, такие как  нейтрофилы (лейкоциты), моноциты, макрофаги (тучные и дендрические клетки), а также эозинофилы и базофилы, не представленные на рисунке.

Все лейкоциты, как указывалось выше,  несут поверхностный антиген (маркёр)  "CD-45". Остальные клетки являются производными от лейкоцитов и несут, как и лейкоциты, маркер "CD-45", а также дополнительные маркеры (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+  и другие).
CD3+ маркеры хелперных  Т-лимфоцитов. Эта субпопуляция лимфоцитов обеспечивает распознавание чужеродных антигенов и уничтожение клеток, а также усиливает действие моноцитов и NK (нормальных)-киллеров). Повышение CD3+ клеток свидетельствует о гиперактивности иммунитета. Увеличение относительного показателя встречается при некоторых вирусных и бактериальных инфекциях в начале заболевания, обострениях хронических заболеваний. Снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов свидетельствует о недостаточности клеточного иммунитета, а именно о недостаточности клеточно-эффекторного звена иммунитета. Выявляется при воспалениях разнообразной этиологии, злокачественных новообразованиях, после травмы, операций, инфаркта, при курении, приеме цитостатиков. Повышение их числа в динамике заболевания – клинически благоприятный признак CD4+ маркеры хелперных Т-лимфоцитов, которые экспрессируют цитотоксические Т-клетки. Т-хелперы CD3+ и CD4+ запускают синтез цитокинов. Увеличение абсолютного и относительного количества наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, при аллергических реакциях, некоторых инфекционных заболеваниях. Это увеличение свидетельствует также о стимуляции иммунной системы  антигеном.

CD8+ маркер цитотоксичности,  экспрессируется на Т-лимфоцитах, играет ведущую роль в цитотоксическом иммунном ответе вместе с Th1- клетками. Запускают эффекторный механизм, вызывая цитолиз клеток, зараженных внутриклеточными вирусами, а также гибель опухолевых клеток.

CD14+ маркер моноцитов. СD15+ - маркер гранулоцитов.  CD16+ маркер NK – нормальных клеток-киллеров. Эти клетки не имеют маркера CD3+.
Они являются представителями третьей популяции лимфоцитов, которые имеют морфологию больших гранулярных лимфоцитов,  не способствуют выработке антиген-распознающих рецепторов. Экспрессирован на поверхности естественных киллеров, нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и определенных Т-лимфоцитов
NK- клетки являются основными клетками иммунобиологического надзора, осуществляют свои функции до формирования адаптивного иммунитета. Их активность направлена против вирус-инфицированных и опухолевых клеток. Количество NK- клеток повышается при острых воспалительных процессах, бронхиальной астме, злокачественных новообразованиях. Снижение наблюдается при паразитарных инфекциях, аутоиммунных, опухолевых заболеваниях, на фоне приема цитостатиков и кортикостероидов, а также врожденных иммунодефицитах.

Данные об уровнях субпопуляций СD-лимфоцитов и других параметров в эпителии слизистой конъюнктивы глаза при различной патологии представлены в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1

Неосложненный демодекозный блефароконъюнктивит (ДБЛК) . Состояние местных иммунологических реакций при ДБЛК оценивали, как указывалось в предыдущем сообщении I, на основе количественного изучения различных типов иммуноглобулинов ( IgA, IgG, IgM и IgE) и интерлейкинов IL-4 и IL-6 в слезной жидкости, а также субпопуляций лимфоцитов в эпителии слизистой конъюнктивы век.
Изменение уровней IgG и IgM  не является специфическим. Они сопровождают также хламидийный конъюнктивит при монофинфекции и при сочетаниях ДБЛК с различной патологией переднего отрезка глаза и являются, таким образом, стандартной иммунологической реакцией.

Как следует из данных таблицы 1, ДБЛК протекает на фоне достоверного сниженного количества CD3+ лимфоцитов (неблагоприятный порог)  и при повышенных уровнях таких субпопуляций лимфоцитов, как CD4+, CD8+ и CD16+ по сравнению с таковыми показателями у больных контрольной группы. Повышение численности субпопуляция CD4+ хелперных лимфоцитов можно расценивать как положительную реакцию, т.к. она говорит о стимуляции иммунной системы в ответ на внедрение антигена. Можно допустить, что эти показатели могут расцениваться не как следствие, а как причина прогрессирования ДБЛК и перехода бессимптомной его стадии паразитоносительства в выраженную клиническую форму.

При сочетанной патологии ДБЛК с синдромом сухого глаза также отмечается разнонаправленное изменение в эпителии конъюнктивы количества субпопуляций CD+ лимфоцитов: снижение CD3+ и CD4+ лимфоцитов и повышение цитотоксических СD8+ и CD16+ (NK-клеток). При сочетании ДБЛК и эписклерита или кератита повышается уровеньCD8+ клеток-хелперов и цитотоксических CD16+ лимфоцитов.
Эти данные могут расцениваться неблагоприятные в плане прогноза.
Выявленные количественные изменения в эпителии слизистой субпопуляциий лимфоцитов при ДБЛК, осложненном синдромом сухого глаза или эписклеритом,  как и понижение числа CD4+ CD8+ лимфоцитов при сочетании ДБЛК + ССГ и ДБЛК + эписклерит/кератит, в настоящее время трудно интерпретировать.  Но установленный факт уменьшения относительного количества CD3+ и CD4+ лимфоцитов в соскобах со слизистой конъюнктивы, инфильтрирующих  эпителий конъюнктивы век у пациентов старше 60 лет по сравнению с показателями в группе больных 41-60 лет, вероятно, связан с возрастным иммунодефицитом, обусловленным инволюцией тимуса и Т-зависимой иммунной системы. Это, в свою очередь, содействует более высокой заболеваемости офтальмодемодекозом у пациентов пожилого возраста. Следовательно,  при неосложненном течении ДБЛК местное использование кортикостероидов, подавляющих местный иммунитет, нецелесообразно.
Интересен тот факт, что проведение акарицидной терапии в некоторых случаях как при моноинвазии ДБЛК, так и при сочетании его с другой патологией, приводило к улучшению лабораторных параметров и клинической картины заболевания. Так, сообщается о случаях если не полного, то значительного улучшения состояния роговицы при кератитах, сочетанных с ДБЛК. А изменение таких положительных параметров иммунного статуса, как число цитотоксических CD8+ и CD16+ природных киллеров, в сторону повышения, может свидетельствовать об их недостаточном уровне при формирующемся иммунодефиците.
Учитывая это, можно рекомендовать проведение акарицидной терапии с применением хорошо известных и популярных антидемодекозных препаратов – крема и шампуня "ДЕМАЗОЛ", разработанных в компании ООО "Торговая фармацевтическая компания".  

Врач-микробиолог  Г.Н. Нещадим