Грибковые инфекции глаз и противогрибковые препараты, применяемые в офтальмологии - 1

Кератиты

Candidа albicans, Cephalosporium, Aspergillus species
Pennicillinum, Fusarium

Конъюнктивиты

Candidа albicans, Rhinosporitium sceberi, Coccidioides immitis, Sporothrix schenckii

Каналикулиты

Candidа albicans, Actinomycetes israelii, Aspergillus sp.

Поражение кожи век

Candidа albicans, Actinomycetes israelii, Sporothrix schenckii

Поражение орбиты у больных сахарным диабетом

Mucoros

Название группы
офтальмологических
препаратов

Дозы и пути введения

АМФОТЕРИЦИН  Б

Полиеновый антибиотик.
Является препаратом выбора при лечении кератитов, вызванных нитчатыми грибами.

 Противогрибковая активность амфотерицина Б (АМБ): при сравнительно низких концентрациях  (0,2-3,7 мкг/мл) действует на многочисленные патогенные грибы – возбудителей болезней человека и животных. В концентрации 0,03-1 мкг/мл активен в отношении  нитчатых грибов, а также в отношении Candida, Cryptococcus, Aspergillus. Blastomyces, Histoplasma, Paecilomyces, Paecilomyces, Fusarium, Mucorales.  
Противогрибковая активность АМБ усиливается при его сочетании с рифампицином (!) при действии на Aspergillus, Candida, Coccidioides immitis, а при сочетании с тетрациклинами – на грибы Histoplasma  capsulatum (!).

Показания к применению: Кератиты (стромальные и поверхностные);
Экзогенные и эндогенные эндофтальмиты, вызванные видами   Candida.

Способ применения и режим дозирования
Растворяется в воде для инъекций или в 5% растворе декстрозы в воде.

Местно в виде инстилляций
0,1- 0,5 % раствор или 1,5-5 мг/мл

* Является препаратом выбора при лечении дрожжевых кератитов при данном пути введения.
* Является альтернативным натамицину препаратом при лечении филаментозными кератитов.

Интрастромально 5-10 мкг в 0,1 мл

* Глубокие кератиты при признаках положительного эффекта от местной терапии.

Внутрикамерно         5-10 мкг в 0,1 мл.

* Кератиты с поражением передней камеры и/или ИОЛ.

Интравитреально 1-10 мкг в 0,1 мл.

* Препарат выбора при лечении грибковых эндофтальмитов, вызванных грибами кандида или филаментозными грибами (при данном пути введения).

Субконъюнктива-льно
0,8 – 1,0 мг в 0,5 мл.

* При лечении грибковых кератитов (применяется редко).  Длительность применения не более 5 дней.

Внутривенно

Максимальная суточная доза 3 мг/кг через день. Дозы подбираются с осторожностью, индивидуально

Побочное действие:  при местном применении -  ириты, отек роговицы.
При субконъюнктивальном введении: некроз конъюнктивы, склериты, истончение склеры.
При интрастромальном введении – ириты, отек роговицы (иногда с обратимым эффектом).
При внутривенном введении – повреждение почечных канальцев.

Недостатки препарата:  срок использования растворов – не более 2-3 дней.

ЛИПОСОМАЛЬНЫЙ   АМФОТЕРИЦИН  Б

Особая форма амфотерицина Б, в которой антибиотик заключен в липосомы.
Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и чувствительности возбудителя. Обладает меньшей токсичностью.

Противогрибковая активность: Активен в отношении многих патогенных грибов, в т.ч. Candida spp., Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp.Амфотерицин Б активен также в отношении лейшманий.

Показания к применению:

• системные или глубокие микозы, вызванные кандидами, криптококками, аспергиллами; криптококковый менингит, диссеминированный и инвазивный аспергиллез, бластомикоз, гистоплазмоз, мукоромикоз, гиалогифомикоз,  хроническая мицетома.
• Лейшманиоз (от локального до висцерального)
• Профилактика инвазивных грибковых инфекций

Способ применения и режим дозирования:  Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. 
Местно: препарат наносят на пораженные участки кожи век 2-4 раза в сутки.
Внутривенно:  начальная доза (для определения переносимости) составляет 1 мг, затем дозу можно увеличить на 5-10 мг до максимальной суточной дозы. Кратность введения - через день или 2 раза в неделю.
*Детям в/в - в начальной дозе 250 мкг/кг, затем дозу постепенно увеличивают на 125-250 мкг/кг до максимальной.

Побочное действие : При системном введении возможны: тошнота, рвота, диарея,гепатит, желтуха, панкреатит,  головные боли, парестезии, гранулоцитопения, ацидоз, гипокалиемия.
Редко – сердечная недостаточность, экстрасистолии, тромбофлебит, гипертензия.
Иногда – бронхоспазм, кашель, дыхательная недостаточность.
Очень редко – аллергические реакции (сыпь, зуд, анафилактоидные реакции).

НАТАМИЦИН

Полиеновый антибиотик группы макролидов. Обладает широким спектром  противогрибкового действия.

  
 Противогрибковая активность в отношении: Candida albicans, менее чувствительны дерматофиты. Но более всего натамицин активен при кератитах, вызванных мицелиальными  грибами, особенно таких, как  Fusarium  и  Aspergillus.

Показания к применению:  В офтальмологии используются глазные капли натамицина (НТМ) – 5% суспензия коммерческого препарата  NATACIN (15 мл). Применяются также
при лечении и профилактики неинвазивного кандидоза, в т.ч. после приема антибиотиков, цитостатиков, кортикостероидов. Для наружного и местного применения при инфекциях слизистых оболочек, вызванных видами Candida или дерматофитами (отомикоз).

Способ применения:  Перорально: 100 мг 4 раза/сут., для детей – 2 раза. Продолжительность курса устанавливают индивидуально.   
Наружно и местно: вначале применяют по 1 капле каждые полчаса с постепенным сокращением до 6-8 раз , а затем до 3-4 раз в сутки. После исчезновения симптомов заболевания рекомендуется продолжать лечение еще несколько дней.

Побочное действие: 5% суспензия хорошо переносится роговицей. Но при длительном применении возможно проявление токсического действия в виде точечного кератита.
Иногда может возникатьдиффузное воспаление конъюнктивы (иногда слабо выраженное).
Местные реакции: возможно легкое раздражение, ощущение жжения.

Противопоказания к применению:  Повышенная чувствительность к натамицину.
НТМ легко всасывается в роговицу. Эпителий существенно задерживает проникновение препарата, но клинические данные подтверждают его хорошую эффективность при интенсивном введении. Оказалось, что в роговице и во влаге  передней камеры глаза могут накапливаться высокие концентрации антибиотика. При удалении эпителия проникновение натамицина резко увеличивается.

                                                                                МИКОНАЗОЛ

Синтетический противогрибковый препарат – производное имидазола.

Противогрибковая активность в отношении:  Проявляет  активность в отношении Aspergillus spp.,  Dimorphons fungi,  Cryptococcus neoformans,  Pityrosporum,  Torulopsis glabrata,  Pseudallescheria boydii, а также в отношении некоторых грамположительных микроорганизмов, включая стафилококки и стрептококки, а также в отношении  дрожжеподобных грибовCandidaи дерматофитов  Trichophyton, Epidermophyton  floccosum, Microsporum.

Способ применения:

• При местном применении отмечается слабое проникновение в ткани. Эпителий роговицы также представляет плохо проницаемый барьер для препарата, но при его удалении он легко проникает в роговицу.    

• При пероральном применении больными в дозе 600 мг/кг 4 раза в день концентрации миконазола во влаге передней камеры обнаруживались в концентрации 0,35 мкг/мл,  в стекловидном теле – 0,71 мкг/мл.
• Назначается внутривенно в связи с плохой абсорбцией из ЖКТ. Используется как препарат 2-й линии в лечении от грибов родов Candida, Cryptococcus, Aspergillus и кокцидиомикоза. Используется в случае рефрактерности к амфотерицину В.
• К миконазолу проявляют высокую чувствительность штаммы Candida( 80 %), Aspergillus(70 %),  Philophora (67 %)  Fusarium(50%).  Положительный клинический эффект получени при лечении 85 больных с грибковым кератитом  при местном применении 1 % раствора миконазола в поливиниловом спирте (M.Mohan, 1989).
• Имеется несколько сообщений об успешном применении миконазола в клинике при системном введении для лечения эндофтальмитов.

ФЛУКОНАЗОЛ

Альтернатива полиенам при лечении грибковых кератитов.

Местно в виде инстилляций

2 мг/мл

Субконъюнктивально 

2 мг вводится 
в объеме 1 мл в течение 10 дней, затем каждые 48 часов до ремиссии.

Комбинируется с  инстилляциями АМФОТЕРИЦИНА В  при инфекциях, плохо поддающихся терапии.

Перорально

200-400 мг/день

Комбинируется с инстилляциями  НАТАМИЦИНОМ при глубоких кератитах или при вовлечении в процесс внутриглазных тканей.

Примечания:

• Флуконазол отличается высокими фармакокинетическими параметрами и хорошей биодоступностью ( см. диаграмму). Даже при пероральном однократном введении кроликам в дозе 35 мг/кг он достигает высоких терапевтических концентраций в сыворотке и роговице.
• При эндогенном  эндофтальмите, вызванном Candida, получен хороший терапевтический эффект при пероральном применении, т.к. при таком пути введения достигается высокий уровень препарата в стекловидном теле ( Urbak S.F., 1992).  Период  полувыведения препарата при этом составляет 24 часа. Однако, при кератитах и эндофтальмитах, вызванных грибами Aspergillus,  положительного эффекта не отмечалось.

ВОРИКОНАЗОЛ

Относится к классу триазолов.  Механизм действия аналогичен действию азолов; он обусловлен подавлением синтеза эргостерола.

Местно

1 мг/мл

Грибковые кератиты, не поддающиеся лечению полиенами и триазолами
1-й линии.

Интрастромально

50 мкг в объеме 0,1 мл

Глубокие кератиты с положительным эффектом при местном применении препарата

Внутрикамерно

50 мкг в объеме 0,1 мл

Грибковые кератиты с частичным поражением передней камеры и/или ИОЛ.

Интравитреально

50 мкг в объеме 0,1 мл

Альтернатива АМБ при лечении гриб-ковых эндофтальмитов.

Перорально

200 мг каждые
12 часов

Комбинируется с местной терапией при лечении глубоких кератитов или при вовлечении в процесс внутриглазных тканей. Используется для профилактики после травмы глаза

Противогрибковая активность в отношении:  при приеме per os в дозе 200 мг каждуе 12 часов вориконазол (ВКЗ) достигает пиковых концентраций  плазме через -3 часа с последующим проникновением во влагу передней камеры глаза и стекловидное тело, концентрации которых достигают  51% и 3 % от уровня концентраций в плазме. Считается препаратом выбора при лечении глубоких кератитов, склеритов и эндофтальмитов; эффективен при профилактике грибковой инфекции после проникающей кератопластики (Alfonso E.C., 2011).
При местном применении в концентрации 1 мг/мл эффективен при лечении кератитов, вызванных грибами Candida, Aspergillus, Fusarium, Paecilomycess.  В отличие от полиенов стабилен при комнатной температуре до 30 дней.
Препарат можно вводить интрастромально при глубоких кератитах, не поддающихся лечению при местном или пероральном применении, или в случаях  неэффективного лечения натамицином (Prakash G., 2008).

Побочное действие:у 30 % больных при системном применении отмечается нечёткое зрение, фотофобия, изменение цветовосприятия, имеющие обратимый характер.

КЕТОКОНАЗОЛ

Это первый системный имидазол, имевший успех при лечении грибковых инфекций.

Перорально

100-400 мг каждые            12 часов

Комбинируется с местной терапией при лечении глубоких кератитов или при вовлечении в процесс внутриглазных  тканей.

Противогрибковая активность:  

• Оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие.
• Проявляет высокую активность против грибов Candida, Cryptococcus, но уступает по своей активности  in vitro в отношении штаммов  Aspergillus spp. и  Fusarium  натамицину и вориконазолу.                             
• Имеются многочисленные сообщения о терапевтической эффективности перорального кетоконазола в сочетании с местным натамицином  или AMB при лечении грибкового кератита. 
• В настоящее время системный кетоконазол показан только для адъювантной терапии глубоких грибковых кератитов.

Побочное действие:  тошнота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени, диспепсия, артралгия, аллергические реакции (сыпь, крапивница, анафилактический шок).

ИТРАКОНАЗОЛ

Синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия. Является производным триазола.

Особенности противогрибковой активности:

• Активен в отношении дрожжевых грибов Candida, плесневых грибов  (Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp.,Histoplasma spp., Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis).
• Активность ИКЗ in vitro по данным МИК была выше активности АМБ и НТМ.
• Активнее кетоконазола, но его биодоступность ниже.
• ИКЗ обладает  хорошей активностью в отношении штаммов  Aspergillus, но уступает   
  кетоконазолу.

Режим применения и дозы:

• При кератомикозах – перорально 200 мг 1 раз в сутки в течение 21 дня (длительность
  лечения зависит от клинического ответа).
• Пероральное введение в дозе 400 мг/кг эффективно при лечении кандидозных инфекций.
• Местное применение ИКЗ в концентрации 10 мг/мл менее эффективно, чем 5%  НТМ.
• Системно ИКЗ  применяется ограниченно только в комбинации с другими
  противогрибковыми препаратами.

 Побочное действие:

• Диспепсия (тошнота, рвота), повышение активности  "печеночных" ферментов, гепатит,
  периферическая нейропатия, аллергические реакции.
• Итраконазол (ИКЗ) имеет меньше побочных эффектов при системном введении.