В последние годы отмечен повышенный интерес исследователей и врачей-офтальмологов и дерматологов к вопросам особенностей иммунитета (его клеточно-опосредованной и гуморальной составляющей) при различной патологии, в частности, при таких заболеваниях, как паразитарные поражения глаз и кожи лица, вызванных микроскопическим клещом Demodex sp. При этом для изучения иммунного статуса используются такие тонкие методы исследования, как определение субпопуляций CD+лимфоцитов, уровней иммуноглобулинов, интерлейкинов, фагоцитарной активности и др. Это позволяет проводить не только дифференциальную диагностику заболеваний, оценивать тяжесть поражения, прогнозировать дальнейшее их течение, но и выявлять необходимость коррекции их терапии с применением иммуномодуляторов.
Первые работы по поиску иммуностимуляторов появились в ветеринарной медицине, т.к. именно в этой области имеются широкие возможности для экспериментального изучения
патогенеза и профилактики инфекционных заболеваний, патогенеза и терапии соматических, паразитарных заболеваний, испытания эффективности и токсичности новых акарицидных средств для их лечения и т.д. В качестве примера можно привести ряд работ по изучению эффективности иммуномодуляторов в комплексной терапии с акарицидными средствами: мурамил дипептида с амитразом при демодекозе мелких животных (Kraiss A, Gothe R., 1983), иммуномодулятора левамизола и амитраза при демодекозе собак (Mojzsova J. et al.,1987), иммуномодулятора генферона и ивермека (Гаврилова Н.А., 2012), комбинаций инактивированной вакцины паповавируса и амитраза (Pekmezci D. еt al., 2014), аскорбиновой кислоты и ивермектина (Rizk M.et al., 2017).
В клинической медицинской практике также проводились и ведутся поиски веществ различного происхождения (иммунотропных препаратов – иммуномодуляторов, иммуностимуляторов, индукторов интерферона), которые могли бы потенцировать лечение заболеваний в терапии, хирургии, инфектологии, онкологии и других областях медицины. Демодекоз остается заболеванием, в патогенезе, и особенно в иммуногенезе которого остаются "белые" пятна, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований.
В предыдущем сообщении об иммунном статусе пациентов с первичным и вторичным ДК мы указали на недостаточную активность клеточно-опосредованного иммунитета, особенно при вторичном ДК. Об этом свидетельствовали снижение числа CD16+ лимфоцитов ( в 2,6 раза), сниженные показатели фагоцитарной активности вообще (активность фагоцитоза и индекс фагоцитоза) , так и сниженный в 2 раза показатель такой составляющей фагоцитоза, как бактерицидная активность нейтрофилов (НСТ-тест), в частности. Примерно такие же данные получены и при изучении иммунограмм пациентов с разной длительностью заболевания ДК (см. диаграмму на стр. 2).
Ниже представлены показатели иммунного статуса у больных 4-х групп в зависимости от длительности (сроков) течения демодекоза кожи (ДК) – менее 1 года, 1-10 лет, более 10 лет
Условные обозначения: 1, 2, 3 и 4 – группы с разной длительностью заболевания ДК.
Как видно из представленных данных, уровни субпопуляцийCD+лимфоцитов - CD3+, CD8+ и CD16+ и CD4+ (на диаграмме не указан), у пациентов 3-й и 4-й групп со сроками заболевания 1-10 лет (зеленые столбцы) и более 10 лет (коричневые столбцы) существенно и достоверно ниже уровней контроля (синие столбцы). Так, количество CD16+ лимфоцитов у больных с 10-летним "стажем" составляло 0,36 х 109/мл клеток, тогда как в контрольной группе их число равнялось 0,72 х 109/мл, т.е. в 2 раза меньше значений контроля.
На диаграмме видно также, что уровень фагоцитоза или уровень бактерицидной активности нейтрофилов в контрольной группе составляет 11,8 % , тогда как у больных в группе с длительностью заболевания ДК более 10 лет (коричневый столбец) эта активность снижена в 2,2 раза (5,3%) по сравнению с контролем.
Паразитарные процессы, длящиеся более 10 лет, приобретают характер явной хронизации, не говоря уже о таких случаях, когда стаж заболевания ДК равен 20 и 30 годам. При этом с течением времени меняется тип иммунного ответа. Этот ответ зависит от наличия циркулирующих антител, сохраняющейся паразитарной инвазии (этого пула хронического антигенного раздражителя, хотя и уменьшающегося с течением времени) и образованием циркулирующих иммунокомплексов (ЦИК). Таким путем хронический процесс сопровождается угнетением иммунного статуса или иммуносупрессией, точнее - картиной вторичного иммунодефицита и другими иммунопатологическими реакциями.
Еще одним показателем перехода острого процесса в хроническое воспаление при ДК является повышение готовности лимфатических клеток CD95+ к апоптозу - запрограмми-рованной гибели клетки. И этот показатель у больных с ДК повышается год от года (см. диаграмму): число этих лимфоцитов у больных 4-й группы (стаж > 10 лет) равен 0,5х109/мл,
тогда как в контроле он ниже более чем в 4,5 раза (0,12х109/мл). В результате в организме развивается выраженная CD3+лимфоцитопения, усугубляющаяся с годами (Акилов О.Е., 2002).
Для иммунного статуса при 10-летней продолжительности характерны некоторые отличительные признаки хронического течения ДК: лейкопения, CD3+лимфоцитопения, уменьшение количества CD4+ и CD8+ клеток, двукратное снижение CD16+ лимфоцитов – как следствие нарастающей готовности клеток к гибели, к апоптозу в результате токсического действия продуктов распада и жизнедеятельности клещей.
Наблюдающееся снижение уровня иммуноглобулина IgМ также является еще одним показателем хронизации ДК. Это неблагоприятный признак, т.к. этот белок играет главную роль в лизисе чужеродных клеток при соединении с комплементом. После 20-летней продолжительности заболевания наступает резкая активация литической функции СН50 – гемолитической активности комплемента. Но на данном этапе она играет не защитную функцию, направленную на опсонизацию антигенов клещей, усиливающую фагоцитоз, а патологически измененную реакцию, играющую важную роль в патогенезе деструкции тканей.
При количественном изучении инвазии (подсчет клещей на всей площади поражения) во время лечения акарицидными средствами при разных формах ДК представлены в данной таблице.
| Изменение количества клещей в очагах поражения в процессе лечения при разных формах ДК | ||
|
Дни лечения |
Общее количество клещей |
|
|
Первичый ДК |
Вторичный ДК |
|
|
0 |
468 |
1940 |
|
10 |
240 |
1890 |
|
20 |
15 |
730 |
|
30 |
0 |
480 |
|
40 (после лечения) |
|
11 |
Обращает на себя внимание интересный, а может быть, и закономерный факт: число клещей при лечении вторичного ДК характеризовалось как большими значениями до лечения, так и более замедленным снижением их численности к концу терапии. Причем, полной элиминации клещей к 40 дню лечения при вторичном ДК так и не происходило.
Было замечено также, что длительность лечения первичного и вторичного демодекоза кожи были примерно одинаковы
( 46,4 и 44 дня соответственно). Но при первичном ДК число пациентов с полным излечением было в 7 раз выше, чем при вторичном ДК, хотя при вторичном ДК был достаточно высоким процент больных со значительным улучшением (77%), если не принимать во внимание остающуюся их инвазированность клещами. ( Акилов О.Е., 2002). Это можно объяснить тем, что при первичном ДК нет того неблагоприятного фона (тех или иных изменений на коже, как при вторичном ДК), который может осложнять лечение.
Продолжающаяся инвазия клеща (несмотря на продолжающееся акарицидное лечение) в очагах поражения на фоне снижения описанных выше субпопуляций Т-хелперов (CD3+, CD4), цитотоксических CD8+, снижения процессов фагоцитоза и количества натуральных NK-киллеров (CD16+), играющих ведущую роль в процессах элиминации клещей, свидетельство-вали об истощении иммунных механизмов защиты макроорганизма вообще и механизмов элиминации, в частности. Так формируется порочный круг хронического демодекозного воспаления и создается впечатление об отрицательной роли акарицидов на данной стадии терапии (!).
Исходя из этого, было предпринято исследование по изучению эффективности терапии 2-х групп больных с вторичным ДК с имеющейся инвазией кожи клещами, т.е. с сохранением антигенного раздражителя с такими подходами к лечению ДК (Акилов О.Е., 2002):
- проводить стандартное лечение с назначением акарицидов – 1-я группа (синие столбцы);
- перейти к альтернативному патогенетическому лечению без акарицидов – 2-я группа (красные столбцы).
Представленные на диаграмме данные свидетельствуют о следующем:
1. Сроки выздоровления больных с вторичным ДК при терапии акарици-дами оказались почти в два раза длиннее (50 и 27 дней соответственно), чем при патогенетическом лечении.
2. Клиническая эффективность акарицидной терапии была ниже на 6 %, чем при альтернативном лечении.
3. Побочные эффекты от лечения в 1-й группе отмечались у 37 % больных, тогда как у больных 2-й группы при отсутствии акарицидов ониполностью отсутствовали.
Таким образом, при сбое в функционировании гуморального и клеточного иммунитета, сохранении раздражителя - антигенного пула клещей – на фоне имеющегося иммунодефицита формируется хроническое течение заболевания, трудно или совсем не поддающееся стандартной схеме лечения, в т.ч. с использованием акарицидных средств.
Ввиду формирования вторичного иммунодефицита актуальным становится подбор соответствующих иммунотропных (в первую очередь иммуностимулирующих) препаратов для включения в комплексное лечение ДК иммунокоррекции, т.е. воздействие (активирование) в очередь, клеточно-опосредованного звена иммунитета, а также гуморальных факторов с помощью тех или иных модуляторов или стимуляторов ( Акилов О.Е., 2002 г).
К настоящему времени получено довольно большое количество иммунотропных препаратов- иммуномодуляторов, иммунокорректоров, иммуностимуляторов и иммунодепрессантов (последние также востребованы в области трансплантологии, для лечения аутоиммунных заболеваний и др. Предложены несколько вариантов классификаций вышеназванных препаратов (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2000 г., Nelson R.P., 2003).
В доступной литературе были найдены описания более 60 иммунотропных препаратов (иммуномодуляторов, регулирующих иммунную систему, иммуностимуляторов, усиливающих определенные звенья иммунитета, а также 12 индукторов интерферона).
Длинный перечень этих средств включает 13 групп (Маркова Т.П, 2008 г):
- Группа препаратов бактериального происхождения (лизаты микроорганизмов - бронхо-мунал, рибомунил, ИРС-19, имудон, продигиозан, пирогенал);
- Препараты растительного происхождения – элеутерококк, жень-шень, лимонник, эхинацеа.
- Мёд и продукты пчеловодства – прополис, маточное молочко.
- Гормоны, цитокины и медиаторы
- Препараты тимуса (тактивин, тималин, тимоген, имунофан),
- Препараты костного мозга (миелопид, серамил)
- Интерфероны (интерферон лейкоцитарный, лейкинферон)
- Рекомбинантные интерфероны (реальдерон, реаферон, интрон А, виферон, кипферон)
- Индукторы выработки интерферона (саврац, рогасин, мегасин, кагоцел, ридостин,
ларифан) - Синтетические препараты (циклоферон, амиксин, полудан, полигуацил, амплиген).
- Интерлейкины (беталейкин, ронколейкин).
- Моноцито-гранулоцито-макрофагальные колониестимулирующие факторы (лейкомакс, граноцит, нейпоген, лейкоцитарный трансфер фактор).
- Фактор некроза опухоли.
- Производные полиэтиленпиперазина (полиоксидоний)
- Препараты, содержащие нуклеиновые кислоты (нуклеинат натрия, зимозан).
- Синтетические (метилурацил, пентоксил)
- Сульфонопиримидиновые производные: диуцифон
- Производные имидазола: левамизол
- Производные инозина: инозинпранобекс (изопринозин)
- Производные аминофталгидразида: галавит
- Иммуноглобулины: иммуноглобулин человека нормальный, иммуноглобулин
человека, донорский, иммуноглобулин человека для в/в введения, актогамм,
цитотект, интраглобин, иммуноглобулин противоаллергический - Моноклональные антитела: антитела против IgE (omalizumab), антитела к фактору
некроза опухоли - альфа (infliximab) - Иммунодепрессанты: циклоспорин, антилимфоцитарный глобулин, тимодепрессин
Однако, при этом необходимо принимать во внимание следующие факторы риска при применении иммуномодуляторов и иммуностимуляторов:
- Во-первых, при использовании иммуностимуляторов может произойти нарушение существующего баланса иммунной системы. Введение в схему лечения иммуностимуляторов может изменить многие звенья сложившейся системы иммунной защиты, которые трудно предугадать и последствием которой могут быть еще большие сдвиги в иммунном статусе.
- Возможно развитие или утяжеление уже имеющихся аутоиммунных заболеваний. Например, гиперреактивность иммунной системы и разрушение собственных клеток и тканей NK-киллерами и цитотоксическими Т-лимфоцитами.
- Произвольное и необоснованное применение иммуностимуляторов может привести к обратному эффекту – истощению иммунитета. .
Необходимо также учесть, что универсального иммуномодулятора или иммуностимулятора не существует.
В процессе исследования иммунологического статуса ( составлениия иммунограммы) больного проводится оценка различных фаз эффекторного ответа. При этом возможно, например, такое получение иммунограммы (см. диаграмму ниже) со следующими параметрами:
- Слабость фагоцитарно-макрофагального звена
- Недостаточность гуморального звена
- Сохраненная функция натуральных NK-киллеров с нормальным уровнем СД8+ клеток.
В этом случае возможно принятие алгоритма решения указанных проблем, помогающего понять, какие препараты, при каком состоянии иммунного статуса и на каком этапе можно применять иммунокоррекцию (Акилов О.Е., 2002).
Как видно на схеме алгоритма, в случае сохранения у больных нормального числа природных NK-киллеров и нормального или увеличенного числа иммунотоксических Т-лимфоцитов, патогенетическую терапию дополняют назначением акарицидов без предварительной иммунокоррекции.
При снижении уровня СД8+ лимфоцитов необходима активация фагоцитарно-макрофагаль-ного звена, например, путем подключения к проводимой терапии левамизола.
Левамизол – или тетрагидроимидазотиазол, оказывает комплексное влияние на иммунную систему: увеличивает выработку антител к различным антигенам, усиливает Т-клеточный ответ, активируя Т-лимфоциты и стимулируя их пролиферацию, повышает функции моноцитов, макрофагов и нейтрофилов (их способность к хемотаксису, адгезии и фагоцитозу). При снижении уровня СД16+ лимфоцитов возможно применение диуцифона (Дапсона)– препарата, впервые использовавшегося для лечения лепры и обладающего мягким иммуномодулирующим действием.
ПРИМЕЧАНИЕ: примененный автором иммуномодулятор диуцифон (дапсон) не может в настоящее время расцениваться как рекомендованный к применению препарат из-за его побочных эфектов. Подбор иммуномодуляторов требует осторожного и взвешенного подхода к выбору современных иммунотропных средств.
Данный пример необходимо рассматривать только как шаблон для логичного построения индивидуального алгоритма лечения для конкретного больного с хронизацией процесса и истощенными механизмами иммунитета с учетом всех ньюансов его иммунного статуса (иммунограммы) и в целях прерывания хронического воспалительного процесса с последующей поддерживающей терапией.
Использованные источники литературы:
1. Акилов О.Е., докт дисс. 2002 г.; 2. Kraiss A.,1983; 3. Mojzosova J, 1987.; Pekmezci D. еt al., 2014; Rizk M.et al.,2017; Гаврилова Н.А., 2012 г., Маркова Т.П., 2008
Врач-микробиолог, к.м.н. : Г.Н. Нещадим
Использованные источники литературы:
- Aкилов О.Е. Клиническая оценка взаимосвязей нарушений иммунной системы и особенностей HLA-гистиотипа у больных демодикозом кожи. Дисс. канд.мед.наук, М., 2002, 145 стр.
- Гаврилова Н.А. " Иммуномодуляторы в комплексной терапии демодекоза собак", VetPharma, 2012, №3, 60-63.
- Маркова Т.П. "Иммунотропные препараты в педиатрии", Doctor.ru, 1-2008, 48-52.
- Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. "Основные принципы иммуномодулирующей терапии" ж."Аллергия, астма и клиническая иммунология", 2000, №1, 9-16.
- Nelson R.P. "Allergy, clinical Immunobiol.", 2003, v.11, 720-743.
- Kraiss A. "Kleintierpraxis", 1983, 28, 9-30.
- Mojzosova J, 1987, "Vet. Medical-Czech",1987,42, 307-311
- Pekmezci D. еt al."Vet.Rec.", 2014,174, 556.
- Rizk M.et al., Biology, "Vet.Res"., 2017,2 (2), 14-21.